Механизм сжигания калорий в жировых клетках

Усилия многих исследователей направлены на поиск средства, которое помогло бы предотвратить накопление жира. Можно, например, попытаться изменить пищевое поведение через мозг и нейроэндокринную систему. Другой путь помешать накоплению жира — воздействие на кишечную микрофлору, поскольку именно от неё во многом зависит, что из пищи будет всасываться в кровь, а что нет. Наконец, избыток липидов можно просто сжечь, то есть расщепить их в каких-нибудь обменных процессах.
 
Исследователи из Института рака Dana-Farber в сотрудничестве с учеными из Калифорнийского университета в Беркли, выявили естественный молекулярный путь, который позволяет клеткам сжигать калории в виде тепла, а не хранить их в виде жира. В этой связи возникает возможность нового подхода к лечению и профилактике ожирения, диабета и других нарушений обмена веществ с связанных с ожирением, в том числе рака.
Установлен механизм в сжигания жира в бурых и бежевых жировых клетках у мышей.
 
Напомним — то, что откладывается на ягодицах и на талии, это белая жировая ткань, состоящая преимущественно из белых адипоцитов (жировых клеток). Их функция — запасать разнообразные липиды, и выглядят они как огромная жировая капля. Иначе выглядят клетки бурого жира: в их цитоплазме очень много митохондрий, которые благодаря железосодержащим белкам придают клеткам более тёмный, бурый цвет.
 
Клетки бурого жира (brown adipose tissue, BAT) дифференцируются из стволовых клеток-предшественников, причем из тех же, из которых образуются мышечные клетки. Бурый жир отвечает за термогенез, то есть за выработку тепла в организме. В клетках бурого жира повышена концентрация митохондрий. Если белый жир копит липиды, то бурый их активно сжигает. Чтобы митохондрии могли активно перерабатывать жир и выделять тепло, в клетках поддерживается высокая концентрация белка UCP1.
 
Термогенная функция бурого жира подтверждена исследованиями. Всего лишь 80-100 г бурых жировых клеток обеспечивают половину максимальной мощности выработки тепла человеческим организмом, или 20% от суточного объема расходуемой энергии человека весом в 70 кг. Бурый жир оказался одним из основных потребителей глюкозы в организме – наряду с мозгом и мышцами.
 
Ученые идентифицировали фермент, PM20D1, который секретируется клетками и вызывает производство так называемых N-ацил-аминокислот. Эти N-ацил аминокислоты активизируют сжигание жира за счет ускорения метаболических процессов, что позволяет добиваться быстрой потери веса. Такими «активаторами» ранее были только синтетические химические вещества и это первая известная естественная молекула с «расщепляющей» активностью.
 
В митохондриях бурого жира разорвана связь между окислением органических молекул (то есть липидов) и синтезом энергетических молекул АТФ. Как известно, в ходе окисления молекул в митохондриях на их внутренних мембранах создаётся градиент протонов: по одну сторону мембраны протонов больше, чем по другую. За счет этого происходит превращение глюкозы (из потребляемой пищи) в молекулу аденозинтрифосфата (АТФ), который транспортирует химическую энергию в клетку.
 
Этот механизм нужен для того, чтобы работал встроенный в мембрану фермент для синтеза АТФ: энергия, запасённая в химических связях АТФ, легко высвобождается и используется в подавляющем большинстве молекулярных процессов в клетке. А вот в буром жире энергия от окисляемых продуктов в АТФ почти не запасается. Но и впустую она не тратится, а уходит в тепло.

Все клетки в той или иной степени позволяют какой-то доле получаемой энергии утекать в тепло, однако клетки бурого жира специализированы именно на этой функции — создавать тепло из запасённых липидов. Легко догадаться, что бурые адипоциты служат важным элементом системы терморегуляции у теплокровных животных. На самом деле зоологи давно заметили, что бурый жир особенно развит у зверей, впадающих в зимнюю спячку. Поддерживать температуру тела с помощью других механизмов, например дрожанием, «спящие» звери не могут, и бурый жир приходится весьма кстати.
 
Бурый жир защищает от переохлаждения и младенцев, — у них он составляет до 5% от массы тела. У взрослых людей, как полагали до недавнего времени, бурые адипоциты перестают выполнять свою функцию, теряют митохондрии и превращаются в подобие обычных белых жировых клеток.
 
Однако несколько лет назад бурый жир нашли и у взрослых. Оказалось, какая-то его часть остаётся в районе шеи, плеч и верхней части грудной клетки. Более того, выяснилось, что количество бурого жира у взрослых увеличивается на холоде, что понятно, ведь бурый жир нужен именно для обогрева.
 
Хотя клетки бурого жира находили не только в специальных «депо», но и в толще белого жира, считалось, что у них всё равно существуют свои особые предшественники, которые потом развиваются в бурые адипоциты. Однако исследователи выяснили, что белый жир и бурый жир могут непосредственно превращаться друг в друга. Эксперименты ставили на мышах, у которых следили за отдельными клетками белого жира: при понижении температуры эти клетки «бурели», а при повышении «белели». Получается, что бурый жир может образовываться непосредственно из жира белого.
 
Совсем недавно международная команда ученых сообщила, что мужчины и женщины отличаются друг от друга не только по доле жировой ткани в организме и ее распределению, но и по качественному составу жировых клеток. Оказалось, что количество клеток бурого жира и их насыщенность митохондриями у женщин в 5 раз выше, чем у мужчин, что, кстати, приводит к повышенному метаболизму бурого жира у слабого пола.
 
Не так давно ученые обнаружили еще одну разновидность жира – бежевый (beige adipose tissue). Он образуется из клеток-предшественников, расположенных в скоплениях белого жира. Как и бурый жир, бежевый способен сжигать липиды, которые накапливаются в белых жировых клетках. В нем тоже содержится много митохондрий, а от бурого жира его отличают низкий уровень UCP1 и происхождение. Бежевый жир располагается в области ключиц и позвоночника.  Правда, затем появилось подозрение, что, на самом деле, бежевый жир – это клетки белого жира в процессе их трансформации в бурый (французские авторы данной идеи даже ввели понятие «beigeing»).

Когда исследователи вводили N-ацильные аминокислоты страдающим от ожирения мышам, которые сидели на диете с высоким содержанием жиров, была отмечена значительная потеря веса после восьми дней лечения. Потеря веса была полностью за счет жировой ткани. Эти данные свидетельствуют о том, что PM20D1 или N-ацил-аминокислоты могут быть использованы в терапевтических целях для лечения ожирения и других, связанных с ним, расстройств — таких как диабет и жировая дистрофия печени.
 
Бурая жировая ткань густо пронизана кровеносными сосудами; они не только приносят ей топливо, но и забирают с собой тепло. Удалось даже найти нервные клетки, которые дают сигнал к расщеплению жиров, — ими оказались некоторые нейроны гипоталамуса. Они контролировали именно метаболическую активность клеток бурого жира. То есть аппетит и потребление пищи оставались прежними, но зато в бурожировой «топке» сжигалось большее количество калорий.
 
Мозг может управлять бурым жиром не только с помощью собственно нейронных сигналов, но и с помощью гормонов-нейропептидов, называемых орексинами. Эти нейропептиды синтезируются опять же в гипоталамусе, участвуют в регуляции циклов сна — бодрствования и влияют на энергетический обмен и аппетит. Оказалось, что орексины напрямую действуют на клетки белого жира, способствуя их превращению в бурые адипоциты.
 
Возможно, что одним лишь прямым влиянием дело не ограничивается, поскольку орексины включены в сложную систему нескольких нейропептидов, контролирующих метаболизм, и могут действовать на бурый жир через своих «агентов влияния».) Если у мышей гены орексинов отключали, животные набирали вес даже при умеренном питании.
 
Не стоит, однако, думать, что бурый жир находится под опекой всего лишь пары-тройки нейропептидов и группы нервных клеток. Самое деятельное участие в превращении одной жировой ткани в другую принимает иммунная система. Несколько лет назад исследователи обнаружили, что макрофаги, присутствующие в белом жире, понуждают жировые клетки при понижении температуры стать бурыми. Обычно о макрофагах говорят как о клетках-«уборщиках», которые ликвидируют последствия «иммунных войн», и их активная роль в метаболизме выяснилась лишь недавно. Под действием особых сигнальных белков макрофаги понуждают жировую ткань к сжиганию своих запасов.
 
Буквально недавно удалось связать иммунные сигналы, управляющие макрофагами, с работой мышц. При физических упражнениях и опять-таки при понижении окружающей температуры из мышц высвобождается особый гормон (называемый метеорин-подобным гормоном), который через иммунные сигнальные белки интерлейкины действует на макрофаги, находящиеся в жировой ткани, а дальше всё разворачивается по вышеописанному сценарию.
 
Расшифровка механизмов управления бурым жиром обычно сопряжена с поиском молекулярных «волшебных кнопок» — регуляторных белков, с помощью которых можно активировать появление новых бурых клеток или усилить их активность. Так, недавно исследователи из университета Содружества Виргинии (США) опубликовали статью, в которой предлагали на роль включателя бурого жира фермент киназу Tyk2. До сих пор этот фермент изучали как один из перспективных противораковых белков.
 
Можно вспомнить о том, что ожирение часто развивается вместе с онкологическими заболеваниями. Таких примеров много, сообщения о белках-активаторах бурого жира появляются регулярно. Естественно, в каждой подобной работе проверяется их влияние на избыточный вес. Пока что всё, что активирует бурый жир, помогает от лишнего веса избавиться. Но помогает ли бурый жир избавиться от метаболических проблем, сопровождающих ожирение?
 
Ранее считалось, что митохондриальный белок под названием UCP1 является единственным источником способности коричневых клеток, чтобы производить из жира тепло, без выполнения какой-либо физической нагрузки. При этом полагали, что UCP1 обнаруживается исключительно в коричневых и бежевых жировых клеток.
 
Теперь найден альтернативный путь, независимый от UCP1, через которую N-ацил аминокислоты могут включить сжигание энергии в клетках ряда органов, прежде всего — в печени. Результаты потери веса у тучных мышей, получавших N-ациламино кислоты были драматическими и должны быть оценены далее в научных исследованиях.

http://bmsi.ru/doc/551932fb-9d10-4f39-9ee4-ee1f015c101c